Vitamina D y COVID-19
La vitamina D es una hormona que actúa sobre muchos genes expresados por las células inmunitarias
La vitamina D es una hormona que regula muchos genes y depende de la exposición de la piel a los rayos ultravioleta para su generación
Síntesis y fuentes de vitamina D
La vitamina D se deriva del 7-dehidrocolesterol en la piel por la acción del ultravioleta B (UVB, longitud de onda 280-315 nm) que divide un enlace carbono-carbono (C9-C10) abriendo así su anillo B; está estructuralmente relacionada con otras hormonas derivadas del colesterol como cortisol, testosterona y estrógeno. La formación de la forma hormonal activa de vitamina D, 1,25 dihidroxivitamina D (1,25 (OH) 2D), requiere 25-hidroxilación, realizada en el hígado, y 1-hidroxilación, realizada en los riñones, pero también en muchas células inmunes y células epiteliales por la acción de la enzima 1-hidroxilasa, también conocida como CYP27B1.
La vitamina D existe en dos formas, D2 y D3. La vitamina D2 (ergocalciferol) se deriva de la irradiación UVB de la levadura y el esterol vegetal ergosterol, y la vitamina D3 (colecalciferol) se encuentra en el pescado azul y el aceite de hígado de bacalao y también se produce en la piel humana. Es muy difícil obtener suficiente vitamina D de los alimentos. El pescado azul es la única fuente dietética sustancial. Otras fuentes que incluyen el hígado, los huevos y los hongos (estos últimos solo si han sido irradiados con UV) proporcionan solo cantidades modestas de vitamina D. La principal fuente de vitamina D es su generación por la acción de los UVB en la piel.
Variación estacional de vitamina D
La cantidad de UVB obtenida de la luz solar se ve afectada por la altura del sol en el cielo (ángulo cenital) y, por tanto, por la estación y la latitud. El ozono absorbe alrededor del 95% de los rayos UVB. Cuando el sol está bajo, los rayos UVB tienen que viajar más a través de la capa de ozono, aumentando la absorción o el reflejo de regreso al espacio.
En el Reino Unido, los UVB suficientes para la síntesis de vitamina D solo se producen en los días soleados, entre las 10.00 y las 15.00, de abril a septiembre. Se ha encontrado que una exposición de todo el cuerpo a los rayos UV que causa un ligero enrojecimiento de la piel equivale a una ingesta oral de 250-625 µg (10 000-25 000 UI) de vitamina D3. Se formuló un modelo para ayudar a estimar cuánto tiempo se requiere una exposición. Este modelo sugiere que 10-20 min de exposición diaria al sol durante los meses de verano en el Reino Unido pueden lograr un aumento de 5-10 nmol l en la concentración sérica de 25 (OH) D.
En consecuencia, los niveles de vitamina D en el Reino Unido en febrero son aproximadamente el 50% de los de septiembre. La contaminación, particularmente el dióxido de azufre, puede bloquear sustancialmente los rayos UVB. El protector solar bloquea la radiación UVB, pero se cree que es poco probable que el uso convencional de protector solar cause deficiencia de vitamina D. Las personas con exposición limitada al aire libre o que habitualmente usan ropa más amplia tendrán una síntesis de vitamina D reducida y esto presumiblemente explica las tasas sorprendentemente altas de deficiencia de vitamina D en algunos países más cercanos al Ecuador.
Las células inmunes expresan CYP27B1 y contienen muchos genes que responden a la vitamina D
Muchas células inmunes expresan el receptor de vitamina D (VDR), el receptor de 1,25 (OH) 2D. Además, las células presentadoras de antígenos del sistema inmunitario innato, como los macrófagos o las células dendríticas, también expresan la enzima CYP27B1 y, por lo tanto, pueden convertir la 25 (OH) D en 1,25 (OH) 2D activa. Se ha estimado que varios cientos de genes, incluidos muchos que se expresan en células inmunitarias, responden a la vitamina D.
Las personas de piel oscura, obesas, ancianas o institucionalizadas tienen más probabilidades de tener deficiencia de vitamina D
El color claro de la piel en los europeos del norte ha evolucionado durante los últimos 75.000 años con el fin de garantizar una síntesis de vitamina D suficiente para permitir la supervivencia de los seres humanos en las latitudes del norte.
El impacto de los rayos ultravioleta (B) en la síntesis de vitamina D se reduce en personas con piel más oscura
Sin embargo, la mayoría de los adultos blancos del Reino Unido no sintetizan suficiente vitamina D a partir de la exposición a la luz solar. Las personas de piel más oscura necesitan incluso más exposición al sol para lograr una síntesis adecuada de vitamina D. Las mujeres tendían a tener niveles más bajos de vitamina D que los hombres en verano, pero no en invierno.
Es probable que las personas obesas tengan deficiencia de vitamina D
Existe una asociación muy fuerte entre la deficiencia de vitamina D y la obesidad. Un metanálisis que incluyó datos de 13.209 individuos informó una razón de probabilidades de 3,43 (IC del 95%: 2,33 a 5,06) para la asociación entre la deficiencia de vitamina D (definiciones variables) y la obesidad.
La relación entre los niveles séricos de vitamina D y el peso corporal existe en todo el rango, es decir, no es solo la obesidad extrema la que está relacionada con una menor cantidad de vitamina D. Por lo tanto, la etnia y el aumento de peso corporal aumentan independientemente el riesgo de deficiencia de vitamina D.
El mecanismo de la relación entre la obesidad y la deficiencia de vitamina D no se comprende completamente. Puede reflejar en parte el secuestro de vitamina D (que es soluble en grasa) en la grasa corporal, pero se ha demostrado que la obesidad en ratones reduce notablemente la 25-hidroxilación hepática de vitamina D necesaria para la generación de 25 (OH) D.
La deficiencia de vitamina D es común en personas mayores, particularmente en aquellas que están institucionalizadas.
El Irish Longitudinal Study on Aging (TILDA) es un estudio prospectivo de adultos de 50 años o más que viven en la comunidad en Irlanda e incluye 5.382 con medición de vitamina D. Durante el invierno, el 21,3% de los adultos mayores de 55 años tenían deficiencia de vitamina D (menos de 30 nmol). La deficiencia fue aún más prevalente entre las personas de 80 a 84 años (29,6%) y las de más de 85 años (46,6%).
En invierno, solo el 9,4% de los mayores de 55 años y el 11,5% de los mayores de 70 informaron haber tomado un suplemento de vitamina D. Una proporción mucho mayor de mujeres (14,6%) que de hombres (3,8%) tomó un suplemento. Tomar un suplemento fue el factor más importante que determinó el nivel de vitamina D. Estar institucionalizado es un factor de riesgo adicional para la deficiencia de vitamina D.
La deficiencia de vitamina D puede afectar el riesgo de infección viral respiratoria
Impacto en el riesgo de infección
El metanálisis de 25 ensayos controlados aleatorios que incluyeron 10.933 participantes estudió el impacto de la suplementación con vitamina D sobre el riesgo de infecciones virales respiratorias. Esto mostró una reducción, del 42,2% al 40,3%, en el riesgo de una o más infecciones con la suplementación previa con vitamina D.
La reducción en la tasa de infección fue mayor, del 55,0% al 40,5%, entre los que tenían deficiencia de vitamina D al inicio del estudio. El beneficio se observó con la dosificación diaria regular, pero no con la dosificación en bolo intermitente.
Impacto en la gravedad de la infección
Existe evidencia de que la deficiencia de vitamina D puede tener un mayor impacto en la gravedad de las infecciones virales respiratorias. Se demostró que la necesidad de cuidados intensivos en 1016 lactantes hospitalizados con bronquiolitis era del 22% si la vitamina D era inferior a 20 ng ml − 1 (50 nmol l − 1), en comparación con el 12% si la vitamina D era superior a 30 ng ml − 1 (75 nmol l − 1); (p = 0,003).
Recientemente, un estudio de seguimiento de 15 años de una cohorte de 9.548 adultos, de 50 a 75 años al inicio del estudio, en Saarland, Alemania, ha demostrado que la insuficiencia de vitamina D al inicio (25 (OH) D 30-50 nmol l-1) y la deficiencia (25 (OH) D menor de 30 nmol l-1) fueron comunes (44% y 15%, respectivamente).
En comparación con los que tenían suficiente vitamina D, las personas con insuficiencia y deficiencia de vitamina D tenían una mayor mortalidad respiratoria, con cocientes de riesgo ajustados (IC del 95%) de 2,1 (1,3–3,2) y 3,0 (1,8–5,2) en general.
Las asociaciones siguieron siendo muy significativas (HR 3,04; IC del 95%: 1,79–5,17; p <0,001) después del ajuste por edad, sexo, temporada, educación, tabaquismo, IMC, actividad física y consumo de pescado.
En general, el 41% (IC del 95%: 20 a 58%) de la mortalidad por enfermedades respiratorias se atribuyó a la insuficiencia o deficiencia de vitamina D. Se observó una relación inversa dosis-respuesta entre la mortalidad respiratoria y la concentración sanguínea de vitamina D basal hasta 75 nmol l − 1 de 25 (OH) D.
Una explicación molecular y celular de cómo la suficiencia de vitamina D puede proteger contra COVID-19
Catelicidina
Los receptores intracelulares (VDR) para la 1,25 (OH) 2D son expresados ??por la mayoría de las células inmunitarias, incluidas las células T activadas, las células B, las células dendríticas y los macrófagos. La vitamina D es importante para matar las bacterias fagocitadas, incluidas Mycobacterium tuberculosis y Escherichia coli, por los macrófagos.
Una parte importante de este efecto bactericida se relaciona con la inducción mediada por VDR por 1,25 (OH) 2D de catelicidina, un péptido bactericida catiónico. La catelicidina (LL-37) puede ser producida no solo por macrófagos sino también por células epiteliales y tiene actividad antiviral, particularmente contra virus que, como el SARS-CoV-2.
La vitamina D induce un efecto antivírico contra rinovirus en células epiteliales respiratorias cultivadas, un efecto que también puede demostrarse mediante la adición de LL-37 exógeno. También se ha demostrado un efecto de LL-37 contra la influenza.
Modulación de la respuesta de citocinas y daño pulmonar experimental
Las acciones de la vitamina D sobre la defensa de los macrófagos contra patógenos virales han mostrado un impacto predominante en la respuesta de las citocinas más que en la destrucción viral. Parte del trabajo se ha centrado en el dengue, una infección viral asociada con una activación de citocinas muy marcada.
La deficiencia de vitamina D se correlaciona con una mayor generación de citocinas por el virus del dengue in vitro, aunque, paradójicamente, un estudio ha demostrado un riesgo reducido de choque séptico en pacientes con dengue deficiente en vitamina D. La vitamina D, los macrófagos, las células T y varios modelos animales de neumonía y neumonitis han demostrado una supresión constante de la respuesta de las citocinas inflamatorias a los patógeno.
Vitamina D y células T, y el impacto del género
La vitamina D también suprime las citocinas proinflamatorias IL17 e interferón gamma y aumenta la producción de la citocina antiinflamatoria interleucina por las células T CD4 +, efectos que son mucho mayores en las células T de las mujeres que en los hombres.
De manera similar, las células mononucleares de sangre periférica estimuladas con anti-CD3 y anti-CD28 de hombres generaron sustancialmente menos linfocitos T reguladores CD4 + CD25 + FoxP3 + en respuesta a la vitamina D en comparación con las células de las mujeres, pero esta diferencia de género desapareció cuando se agregó estradiol [ 46]. Esto podría ser relevante para la mayor gravedad de COVID-19 reportada en hombres.
Un estudio, actualmente publicado como versión preliminar, informó conjuntos de datos de secuencias de ARN unicelulares de células T obtenidas del líquido broncoalveolar (BALF). Las células T BALF CD4 + de pacientes con COVID-19 estaban sesgadas hacia los linajes Th1 en oposición a los linajes Th2 o Th17 y esto se asoció con una reducción de aproximadamente cuatro veces en la citocina antiinflamatoria IL10.
Las asociaciones de latitud con la mortalidad por COVID-19 implican estacionalidad y un vínculo plausible con la vitamina D
Cuando se analizó en mayo de 2020, la mortalidad por COVID-19 por país mostró una asociación significativa con la latitud norte que siguió siendo significativa después del ajuste por edad, densidad de población del país y contaminación.
Gran parte de la asociación entre la latitud y la mortalidad por COVID-19 por país se explica por las diferentes edades de las poblaciones, pero el ajuste por porcentaje de población mayor o igual a 65 años dejó una relación significativa entre la latitud y la mortalidad por COVID-19 (p = 0,031) con un aumento estimado del 4,4% en la mortalidad por cada 1 ° de latitud al norte de los 28 ° norte. También se observó una asociación entre la latitud norte y la mortalidad casi al mismo tiempo entre los afroamericanos de los EE. UU.
Estas asociaciones de latitud, por supuesto, cambiarán a medida que pasemos por las estaciones. Implican un efecto de la luz ultravioleta y esto ha sido respaldado por un estudio adicional que muestra una asociación entre la exposición a los rayos UVB y la mortalidad por COVID-19 en 152 países.
Esto podría estar mediado por un efecto directo de la muerte viral por UVB en el medio ambiente, pero también es compatible con un efecto mediado por la vitamina D; este último, por supuesto, encajaría con el vínculo entre la gravedad del COVID-9 y el origen étnico, mientras que el primero no lo haría. Cualquiera de los dos efectos implicaría estacionalidad. El SARS-CoV-2 es un coronavirus y otros coronavirus, junto con la influenza y el RSV, son los virus respiratorios estacionales clásicos.
Aunque la Organización Mundial de la Salud sugirió anteriormente que el SARS-CoV-2 puede no ser un virus estacional, esto parece haberse basado en las tasas de infección informadas más que en los datos de mortalidad; estos últimos posiblemente demuestran una estacionalidad más convincente y el consenso se está desplazando hacia la expectativa de que el SARS-CoV-2, como otros coronavirus, esté resultando estacional.
Evidencia preliminar de asociaciones entre el estado de vitamina D y COVID-19
Estudios basados en mediciones históricas de vitamina D
Esto se ha demostrado para los países europeos. Se cree que los niveles sorprendentemente altos de vitamina D en los países escandinavos reflejan su fuerte promoción de la fortificación y la suplementación con vitamina D.
La deficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) sérica <50 nmol l − 1 o 20 ng ml − 1) ocurre en menos del 20% de la población en el norte de Europa, en el 30-60% en el oeste, Europa del Sur y del Este y hasta un 80% en países de Oriente Medio. La deficiencia grave (25 (OH) D sérica <30 nmol l − 1 o 12 ng ml − 1) se encuentra en más del 10% de los europeos.
Un estudio poblacional entre 4,6 millones de miembros de un proveedor de servicios de salud en Israel mostró que los niveles de vitamina D estimados entre 2010 y 2019 se correlacionaron fuertemente con la incidencia de COVID-19.
Descubrieron que la deficiencia de vitamina D (menos de 50 nmol l − 1) y la deficiencia de vitamina D particularmente grave (menos de 30 nmol l − 1) era mucho más frecuente entre los ultraortodoxos y los árabes.
En el análisis multivariable con ajuste por origen étnico, la deficiencia grave de vitamina D se asoció con una OR 1,275 (IC del 95%: 1,199–1,355; p <0,001) para la infección por COVID-19.
Estudios basados en mediciones recientes de vitamina D antes de COVID-19
Un estudio de 7.807 miembros del Servicio de Salud en Israel que tenían niveles séricos de 25 (OH) D previamente verificados (fecha no especificada) incluyó a 782 (10,1%) que dieron positivo por COVID-19 y 7025 (89,9%) que dieron negativo.
El análisis multivariado mostró que la 'vitamina D baja' (menos de 30 ng ml − 1 [menos de 75 nmol l − 1]) tenía un OR de 1,45 (1,08–1,95; p <0,001) para la positividad de COVID-19 y un OR de 1,95 (0,98–4,845; p = 0,061) por hospitalización.
Una cohorte retrospectiva de Chicago incluyó 4314 pacientes a los que se les realizó la prueba de COVID-19, a todos los cuales se les comprobó el nivel de vitamina D el año anterior a la prueba. En un análisis multivariado que se ajustó por edad y etnia, es probable que haya deficiencia de vitamina D (nivel deficiente previo [25 (OH) D3 <20 ng ml − 1, equivalente a menos de 50 nmol l − 1] y falta de suplementación posterior) asociado con mayor riesgo de dar positivo en la prueba de COVID-19 (RR 1,77, p <0,02).
Estudios basados en mediciones de vitamina D durante COVID-19
La 1,25 (OH) 2D está presente en suero sólo a niveles muy bajos y con una vida media corta. La mayoría de los estudios, por lo tanto, miden los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D). Esta se une predominantemente a proteínas, principalmente a la proteína de unión a vitamina D, pero también a la albúmina.
Las concentraciones de proteína de unión a vitamina D y albúmina tienden a disminuir en la enfermedad, como una respuesta de fase aguda negativa. Esto tiende a disminuir la vitamina D total circulante, pero libera 25 (OH) D libre que puede ser absorbida por las células del sistema inmunológico y las células epiteliales. Las consecuencias de los cambios en la 25 (OH) D sérica durante la enfermedad son, por tanto, complejas y difíciles de interpretar.
Asociaciones entre los niveles séricos de 25 (OH) D y el riesgo de infección por COVID-19
Un estudio de Italia ha informado de los niveles séricos de vitamina D tomados con siete semanas de prueba de PCR del SARS-CoV-2 en 107 pacientes, la mayoría en los 3 días posteriores a la prueba. Las personas (n = 27) que dieron positivo para SARS-CoV-2 tenían concentraciones séricas de 25 (OH) D más bajas, mediana 11,1 ng ml − 1 (IQR 8,2-21,0) en comparación con las que dieron negativo (n = 80), 25 (OH) D mediana 24,6 ng ml − 1 (IQR 8,9-30,5) (p = 0,004).
Por el contrario, otro estudio retrospectivo de Italia de 347 pacientes hospitalarios no encontró diferencias significativas en los niveles séricos de 25 (OH) D entre los que eran COVID-19 positivos (n = 128, 25 (OH) D 21,8 ± 16,1 ng ml − 1) y aquellos que eran COVID-19 negativos (n = 219, 25 (OH) D 22,8 ± 14,0 ng ml − 1) [65].
Se evaluó el estado nutricional de 50 adultos hospitalizados por COVID-19 en Corea del Sur y se comparó con 150 controles de la misma edad y sexo que asistían a controles anuales. La deficiencia de vitamina D (menor o igual a 20 ng ml − 1 [menor o igual a 50 nmol l − 1]) estuvo presente en 37/50 (74%) pacientes ingresados con COVID-19 en comparación con 65/150 (43.3%) controles (p = 0,003). Se observó una deficiencia grave de vitamina D (menor o igual a 10 ng ml − 1 [menor o igual a 25 nmol l − 1]) en 12/50 (24%) pacientes con COVID-19 en comparación con 11/150 (7,3%) controles, (p <0,001).
Un estudio de 392 empleados de un hospital de Birmingham, Reino Unido, ha demostrado que ser de raza negra, asiática o perteneciente a una minoría étnica (BAME) o deficiencia de vitamina D (menos de 30 nmol l − 1) eran predictores independientes de resultados positivos para los anticuerpos del SARS-CoV-2.
En general, el 72% de los que tenían deficiencia de vitamina D dieron positivo en la prueba en comparación con el 51% de los que no tenían deficiencia de vitamina D (p = 0,003). En el análisis multivariado que se ajustó por edad, sexo, IMC, origen étnico, comorbilidades y función laboral, la deficiencia de vitamina D confirió una razón de probabilidades de 2,6 (IC del 95%: 1,41 a 4,80; p = 0,002) para la seroconversión. Los niveles de vitamina D se comprobaron cuando los sujetos estaban bien o convalecientes, por lo que es poco probable que se hayan visto afectados por una respuesta de fase aguda negativa.
Asociaciones entre los niveles séricos de 25 (OH) D y la gravedad de COVID-19
Un estudio de 42 pacientes adultos consecutivos ingresados en cuidados intensivos en Bari, Italia informó una mortalidad al día 10 del 50% entre 10 pacientes con deficiencia grave de vitamina D (menos de 10 ng ml − 1 [menos de 25 nmol /]) en comparación con 5% de mortalidad entre 32 con mayor o igual a 10 ng ml − 1 [25 nmol l − 1], p = 0,019 [68].
Una auditoría de 134 pacientes ingresados en el hospital con COVID-19 en Newcastle, Reino Unido, informó que solo el 19% de los pacientes con UIT tenían niveles de 25 (OH) D superiores a 50 nmol l − 1 en comparación con el 39,1% de los pacientes que no eran UIT (p = 0,02) [69].
Muchos de los estudios publicados hasta la fecha han sido retrospectivos, pero recientemente se ha informado de un estudio de cohorte prospectivo en el Wrexham Park Hospital, Reino Unido. Este incluyó los 105 ingresos de emergencia mayores o iguales a 65 años, de los cuales 70 resultaron COVID-19 positivos y 35 COVID-19 negativos. Ningún paciente ingresó en cuidados intensivos, pero entre los pacientes con deficiencia de vitamina D en el grupo COVID-19 positivo, hubo una mayor incidencia de soporte ventilatorio no invasivo e ingreso en unidades de alta dependencia (30,77% versus 9,68%) (p = 0,042). Los niveles de vitamina D en el grupo COVID-19 positivo también fueron significativamente más bajos en comparación con los del grupo COVID-19 negativo (mediana 27,00 nmol l − 1 frente a 52,00 nmol l − 1; p = 0,0008).
Un estudio de Heidelberg, Alemania, informó sobre 185 pacientes consecutivos positivos para el SRAS-CoV-2 en un registro prospectivo no intervencionista. La 25 (OH) D sérica se midió retrospectivamente en muestras recolectadas y congeladas en el momento de la admisión al estudio. La decisión de ingresar en el hospital se basó en una SpO2 menor o igual al 93% y en el estado funcional general sin conocimiento del estado de la vitamina D. La deficiencia de vitamina D (definida como menos de 12 ng ml − 1 = menos de 30 nmol l − 1) estuvo presente en el 31% de los 93 ingresados en comparación con el 13% de los 92 manejados como pacientes ambulatorios (p = 0,004).
Entre los ingresados, el 62% de los que tenían deficiencia de vitamina D requirieron oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica en comparación con el 27% de los que tenían suficiencia de vitamina D (p = 0,004).
Después del ajuste por edad, sexo y comorbilidades, la deficiencia de vitamina D se asoció fuertemente con el riesgo combinado de ventilación mecánica y / o muerte: HR (IC del 95%) 6,12 (2,79-13,42; p <0,001 en toda la cohorte; HR4,65 (2,11-10,25; p <0,001) en el subgrupo de pacientes hospitalizados.
La deficiencia de vitamina D después del ajuste por edad, sexo y comorbilidades también se asoció fuertemente con un mayor riesgo de muerte: HR 14,73 (4,16-52,19; p <0,001) en toda la cohorte; HR 11,51 (3,24-40,92; p <0,001) en el subgrupo de pacientes hospitalizados.
Estudios basados en el uso de suplementos durante COVID-19
Se realizó un estudio basado en cuestionarios en pacientes italianos con enfermedad de Parkinson (n = 1486) y sus familiares ("controles" n = 1207). Ciento cinco (7,1%) pacientes y 92 (7,6%) familiares tenían COVID-19 confirmado o probable. 13/105 (12,4%) casos de COVID-19 habían tomado suplementos de vitamina D en comparación con 316/1381 (22,9%) no afectados, después del ajuste por edad, OR 0,56 (IC del 95%: 0,32 a 0,99; p = 0,048) para COVID-19 infección en quienes toman suplementos de vitamina D.
Un pequeño estudio reciente de un asilo de ancianos en Angers, Francia mostró una reducción de la mortalidad por COVID-19 entre los pacientes ancianos (edad promedio en ambos grupos alrededor de 87 años) que recibieron un bolo oral de vitamina D 80 000 UI en la semana siguiente a la sospecha o diagnóstico de COVID-19 o en el mes anterior (10/57 = 17,5% de mortalidad) en comparación con un grupo más pequeño que no recibió vitamina D (5/9 = 55,6% de mortalidad; p = 0,023) [75]. Aunque los grupos estaban bien emparejados por edad, el estudio fue retrospectivo y no aleatorio.
Ensayos controlados aleatorios de vitamina D suplementaria en COVID-19
Las revisiones de la evidencia del papel de la suplementación con vitamina D en la protección contra COVID-19 han señalado la falta de ensayos controlados aleatorios. Sin embargo, es importante considerar los aspectos prácticos de realizar tal ensayo.
Es preferible que se haga en la comunidad, ya que administrar vitamina D a pacientes con deficiencia y COVID-19 puede ser demasiado tarde. También debe realizarse en personas con deficiencia inicial, ya que es poco probable que se beneficie la suplementación a personas que ya tienen un nivel adecuado de vitamina D. Esto implica reclutar a personas identificadas como deficientes en vitamina D y luego invitarlas a dar su consentimiento para la aleatorización con la posibilidad de recibir placebo.
Si bien esto puede aceptarse fácilmente para un ensayo de un nuevo tratamiento terapéutico con eficacia y seguridad desconocidas, es otra cuestión realizar un ensayo controlado con placebo para una vitamina que se sabe que es esencial para la salud. Esto posiblemente explique por qué, hasta hace poco, solo uno de esos ensayos, con sede en Teherán, se registró en clintrials.gov: NCT04386850.
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo en el Reino Unido (CORONAVIT NCT04579640) que compara dosis más altas (800 UI / día o 3200 UI / día) con la recomendación estándar del gobierno del Reino Unido (400 UI / día). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estas pruebas no se completarán hasta la primavera de 2021 como muy pronto.
Esto justifica la recomendación de la suplementación pragmática de vitamina D sobre la base de evidencia indirecta, como se ha hecho para el distanciamiento social y el uso de máscaras.
Identificar los niveles sanguíneos adecuados de vitamina D y la dosis de suplemento.
Identificación del nivel sanguíneo objetivo óptimo
Existe una notable incertidumbre acerca de la concentración sérica saludable de vitamina D. Las recomendaciones de los organismos autorizados van desde más de 25 nmol l-1 (Comité Asesor Científico sobre Nutrición del Reino Unido, SACN), hasta más de 50 nmol l-1 (Instituto de Medicina de EE. UU., ahora la Academia Nacional de Medicina de EE. UU.) a más de 75 nmol l − 1 (Sociedad de Endocrina de EE. UU.). La ingesta de vitamina D necesaria para la salud depende en gran medida de la concentración sérica objetivo.
Recientemente, hemos revisado la evidencia subyacente a las distintas definiciones de suficiencia y no pudimos encontrar evidencia publicada que respalde la definición de la SACN del Reino Unido de 25 nmol l − 1 para suficiencia. Estudios de cambios en la hormona paratiroidea en respuesta a la suplementación con vitamina D en personas con diferentes niveles basales de vitamina D proporcionaron pruebas que respaldan 50 nmol l-1 como nivel recomendado de vitamina 25 (OH) D en sangre.
Las personas con vitamina D inicial mayor o igual a 50 nmol l-1 no mostraron una caída significativa de la hormona paratiroidea. Los grandes estudios poblacionales que correlacionan la mortalidad por todas las causas con la concentración sérica de vitamina D también apoyan un nivel óptimo de al menos 50 nmol l − 1.
Se ha sugerido que puede haber una curva en forma de U en la dosis-respuesta con un efecto potencialmente dañino a niveles muy altos de vitamina D, pero esto no se confirmó en el reciente estudio del Biobanco del Reino Unido.
La importancia de una dosis diaria regular en lugar de la suplementación en bolo
Existe evidencia de ensayos controlados aleatorios de la suplementación con vitamina D con infecciones por virus respiratorios como criterio de valoración de que los bolos de dosis alta intermitentes son ineficaces a pesar de que producen niveles sanguíneos satisfactorios de 25 (OH) vitamina D. Por lo tanto, en su metanálisis de 2017,
La falta de beneficio de la suplementación en bolo intermitente de vitamina D también se ha demostrado en otros contextos. Martineau y sus colegas informaron recientemente la falta de eficacia de la suplementación con 14.000 UI de vitamina D como dosis semanal durante 3 años en 8851 escolares de Mongolia.
Una posible explicación de los malos resultados con bolo de dosis alta puede ser que los niveles altos de vitamina D en sangre que se producirán transitoriamente con este enfoque podrían ser perjudiciales. Esto estaría en consonancia con la curva en "forma de U" que se observa en algunos datos de mortalidad por todas las causas analizados anteriormente.
También es relevante que un ensayo controlado aleatorio en 311 adultos residentes en la comunidad de entre 55 y 70 años mostró que la dosificación regular de vitamina D3 a 4000 UI / día o 10000 UI / día resultó en una reducción de la densidad mineral ósea en comparación con una dosis diaria más baja de 400 UI / día.
Una explicación adicional de los malos resultados con vitamina D en bolo podría ser que esto conduce a la inducción de niveles aumentados de actividad 24-hidroxilasa que conducen a la inactivación de la vitamina D3 a través de la formación de 24,25 (OH) 2D. Se ha demostrado que este efecto dura al menos 28 días después de la dosificación en bolo.
Parece probable que las dosis altas, ya sea en forma de dosis diarias regulares altas (4000 UI / día o más) o como dosis altas intermitentes en bolo, probablemente no brinden ningún beneficio.
Identificación de la dosis diaria de suplemento necesaria para lograr un estado óptimo de vitamina D
Un metaanálisis de 94 estudios de cohorte que incluyeron a 11.566 individuos suplementados combinados con modelos para tener en cuenta la edad y la obesidad sugiere que para los adultos, la suplementación con 800 UI / día debería ser adecuada, incluso en individuos obesos, para alcanzar más de 50 nmol l. −1. Sin embargo, para alcanzar más de 75 nmol l-1, normalmente se requeriría una suplementación de entre 3000 y 4000 UI / día para un individuo obeso.
En cuanto a la seguridad, SACN (2016) reitera los límites superiores de vitamina D recomendados por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), de 100 µg d − 1 (4000 UI / día) para adultos y niños de 11 a 17 años, 50 µg d −1 (2000 UI / día) para niños de 1 a 10 años y 25 µg d − 1 (1000 UI) para lactantes [91].
Parece razonable concluir que una concentración sérica mínima de vitamina D objetivo de 50 nmol l − 1 es apropiada y que una dosis diaria regular de 800 UI debería ser suficiente, incluso en individuos obesos. Dado que la vitamina D se vende ampliamente en cápsulas de 1.000 UI y se acepta que dosis de hasta 4.000 UI / día son seguras para todos, una recomendación de 1000 UI / día para todos debería ser segura y suficiente.
Conclusiones
La evidencia que vincula la deficiencia de vitamina D con la gravedad de COVID-19 es circunstancial pero considerable: vínculos con el origen étnico, la obesidad, la edad y la institucionalización; asociación de latitud; evidencia de modelos experimentales de patógenos respiratorios; informes preliminares de asociaciones con la gravedad de COVID-19 en pacientes hospitalizados; estudios de biología básica que muestran impactos extensos de la vitamina D en el sistema inmunológico subyacentes a diversas respuestas antivirales y antiinflamatorias; genes que responden a la vitamina D alterados en linfocitos pulmonares de pacientes con COVID-19.
La deficiencia de vitamina D es común; pero no únicamente, en personas que viven lejos del Ecuador y puede persistir durante todo el año en individuos que tienen poca exposición a la luz solar.
La deficiencia de vitamina D se puede prevenir fácilmente con suplementos que son muy seguros y económicos.
La definición actual del Reino Unido de deficiencia de vitamina D (menos de 25 nmol l − 1) es baja según los estándares internacionales y la evidencia del estado de la hormona paratiroidea (que aumenta con la deficiencia de vitamina D), así como estudios poblacionales extensos de mortalidad por todas las causas, sugiere que un nivel en sangre objetivo de al menos 50 nmol l − 1, según lo indicado por el Instituto Americano de Medicina y por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, es más apropiado. Esto requeriría la suplementación con 800 UI / día (no 400 UI / día como se recomienda actualmente en el Reino Unido) para que la mayoría de las personas alcancen el rango normal. La creciente evidencia sugiere que la suplementación diaria regular es más efectiva que los bolos intermitentes de dosis alta.
Los suplementos de vitamina D en los niveles necesarios para evitar la deficiencia, p. Ej. 800–1000 unidades internacionales (25 μg) de vitamina D3 / día: son extremadamente seguro y normalmente económicos.
Los ensayos aleatorizados controlados con placebo de vitamina D en la comunidad en individuos con deficiencia de vitamina D serán difíciles de realizar y no se completarán hasta la primavera de 2021 como muy pronto, aunque notamos los resultados positivos de Córdoba, España, de un ensayo aleatorizado abierto de 25 (OH) D3 (calcifediol) en pacientes hospitalizados.
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