La inscripción en los ensayos clínicos en la era de la COVID19 y más allá

Se sabe que más de 3 millones de personas en Estados Unidos se han infectado con el SARS-CoV-2¹. Si todos los estudios registrados en Clinicaltrials.gov a mediados de junio cumplen con su objetivo de inscripción, menos de 4% de los diagnosticados con COVID19 se habrán inscrito en un ensayo controlado aleatorio. Ante una nueva enfermedad que necesita urgentemente tratamientos probados, cada pacientes al que no se le ofreció la inscripción en un estudio bien diseñado y realizado representa una oportunidad perdida para avanzar en el conocimiento científico, desarrollar estrategias terapéuticas y, en última instancia, mejorar la atención para todos los que vendrán.

La evaluación de las muchas incógnitas inherentes a una nueva infección que emerge a esta escala requiere una amplia infraestructura de ensayos nacional (e internacional). Sin él, la gestalt clínica y la variación de la práctica idiosincrásica se convierten en la base de los llamados estándares de atención. En la COVID-19, este enfoque ha llevado al uso generalizado de medicamentos sin ensayos y fuera de etiqueta, desde hidroxicloroquina hasta estatinas y tocilizumab, entre muchos otros, que pueden tener una justificación científica plausible pero que no han demostrado un beneficio para esta enfermedad. En lugar de responder sistemáticamente estas cuestiones al inscribir al menor número de participantes necesarios para impulsar los ensayos definitivos, estos patrones de práctica exponen a miles de pacientes a los riesgos potenciales de intervenciones no probadas sin que se puedan obtener conclusiones confiables sobre su eficacia y seguridad.

Las formidables barreras para diseñar, implementar y completar ensayos clínicos, especialmente en medio de una pandemia, son claras. Los estudios bien realizados requieren recursos (dólares, investigadores capacitados, personal de investigación y equipos de supervisión) al mismo tiempo que los hospitales de todo el país han reasignado todos los activos disponibles para aumentar la capacidad clínica de atención al paciente. El desarrollo de protocolos de prueba, la contratación de colaboradores, la obtención de fondos, la obtención de la aprobación regulatoria y el lanzamiento de una prueba aleatoria suele llevar un año o más. En esta pandemia, el volumen crítico de pacientes comprimió ese marco de tiempo, en algunos casos a cuestión de semanas. Con cientos de intervenciones propuestas, los centros médicos enfrentaron opciones sobre cómo priorizar los potenciales ensayos.

Para hacer frente a estos desafíos, el Massachusetts General Hospital, estableció un comité centralizado de revisión científica, además de la supervisión ética de la junta de revisión institucional, para determinar la cartera de ensayos relacionados con la COVID-19 que se lanzarían y evaluar continuamente los estudios recientemente propuestos. Este comité basó sus decisiones en la prioridad científica (¿Cuán importante y responsable es este tema de investigación?), el número de sitios participantes (¿Será este un ensayo en varios sitios que podrían continuar inscribiendo si el número de casos cayera aquí?) y consideraciones logísticas (¿Cuánto del escaso equipo de protección personal se requerirá para completar el estudio?). Dicho proceso asegura que los ensayos seleccionados tengan un enfoque diverso, estén dirigidos a múltiples vías virales y del huésped, y estén estructurados para maximizar la posibilidad de que la cuestión bajo investigación sea respondida definitivamente.

Centralizar los elementos clave compartidos entre los ensayos es un mecanismo importante para superar las limitaciones de recursos y evitar la priorización del ensayo mejor financiado sobre los que tienen el mayor impacto potencial. Por ejemplo, en lugar de exigir que cada equipo de estudio proporcione personal para extraer sangre para las pruebas de laboratorio, administrar los medicamentos del estudio y organizar el ingreso de datos, un grupo central coordinó estos procedimientos en todos los ensayos. Especialmente en el contexto de una enfermedad que afecta de manera desproporcionada a las comunidades vulnerables, la asignación centralizada de recursos para tener la capacidad de obtener el consentimiento informado en todos los idiomas necesarios es fundamental para garantizar el acceso y la inclusión de los pacientes con dominio limitado del inglés.

Tener ocho o más ensayos que buscan inscribir pacientes en un día determinado cristaliza los desafíos logísticos de realizar simultáneamente estudios que se dirijan ampliamente a la misma población de pacientes. Sin un esfuerzo central coordinado, los equipos de estudio deberían crear cada uno sus propios procesos independientes para identificar y abordar a los pacientes. Este sistema beneficiaría a los equipos con mayor cantidad de personal, que podría identificar y reclutar pacientes a cualquier hora del día o de la noche, y podría crear confusión y caos para los pacientes, las familias y los equipos de atención.

Alternativamente, los equipos de atención hospitalaria podrían tener la responsabilidad principal de derivar a sus pacientes a ensayos específicos. Sin embargo, además de agregar otra tarea al ajetreado flujo de trabajo de los médicos, este enfoque podría dar lugar a derivaciones basadas en factores arbitrarios, como el ensayo del que se enteró un médico en particular, y correría el riesgo de perder por completo a los participantes elegibles. Un programa rotativo podría dar prioridad a cada ensayo en un día específico de la semana, pero dada la variación en las admisiones diarias (los domingos por la mañana a menudo es menor la cantidad de nuevas admisiones), este enfoque podría introducir un sesgo sistemático e impredecible en el proceso de selección. 

Por lo tanto, desarrollamos un proceso para identificar y evaluar de manera centralizada, de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión de cada ensayo, a cada paciente recién ingresado en el hospital o diagnosticado recientemente con COVID-19, y para organizar la forma en que se abordaría su inscripción. También volvimos a examinar periódicamente a todos los pacientes previamente admitidos para identificar a cualquier persona que pudiera cumplir recientemente con los criterios de elegibilidad a medida que evolucionaba su síndrome clínico. Nuestro proceso es similar a los implementados por otros sistemas hospitalarios y fue desarrollado con el objetivo de ofrecer acceso a los ensayos clínicos de manera equitativa a la mayor cantidad de pacientes posible.

A medida que continuamos mejorando este enfoque, es fundamental involucrar a los pacientes y sus familias como partes interesadas centrales. Muchas preguntas requieren más trabajo y una evaluación rigurosa: en un panorama que cambia rápidamente con múltiples ensayos potenciales, ¿cuál es la cantidad correcta de información a proporcionar a los participantes del estudio que mejore en lugar de crear confusión en el consentimiento informado? ¿La separación física forzada por COVID-19 que evita que los miembros de la familia estén al lado de la cama afecta la comprensión de los pacientes de los riesgos y beneficios de las intervenciones propuestas durante el proceso de consentimiento? ¿Cómo afecta el intenso escrutinio de los medios de comunicación sobre posibles tratamientos para COVID-19 el interés de los pacientes en los ensayos clínicos? Mejorar nuestra comprensión de estas y muchas otras preguntas será importante a medida que trabajamos para desarrollar aún más la infraestructura para respaldar los ensayos clínicos.

Hasta el momento, hemos examinado a más de 1.300 pacientes para 11 ensayos. En total desde el comienzo de la pandemia, se han inscrito más de 350 pacientes, la mayoría de ellos después del establecimiento de este sistema de detección centralizado. Un escenario de pruebas en rápida evolución debe basarse en nuevos datos a medida que surgen. Por ejemplo, después de que se anunció que el ensayo de remdesivir había alcanzado su criterio de valoración principal, todos los estudios que actualmente se inscriben tenían que permitir que los pacientes recibieran remdesivir o podían abordar a los pacientes solo después de que se los evaluó para remdesivir como parte de la atención estándar en el marco de la autorización de uso de emergencia.

El número de casos locales ha disminuido, pero la COVID-19 sigue aumentando en todo el país. Aún está por verse cómo evolucionarán estas tendencias, pero parece probable que haya algunos reflujos y flujos durante el verano y el otoño. A medida que avanzamos en esta pandemia, tres directivas futuras son críticas. Primero, debemos maximizar el acceso al ensayo y la inscripción para responder a las muchas preguntas abiertas sobre la mejor atención posible para los pacientes con COVID-19. En segundo lugar, debemos mejorar las plataformas nacionales para promover la colaboración en los ensayos clínicos. Una infraestructura de prueba fijada en una sola ubicación es inadecuada para atacar un virus que se mueve a través de puntos geográficos críticos. En tercer lugar, debemos adaptar esta infraestructura de investigación para responder preguntas más allá de la COVID-19. Todos los días en la práctica clínica, aplicamos los denominados estándares de atención que no se basan en buenos datos sino en la opinión de expertos que está preparada para un desafío en forma de ensayo aleatorizado. El compromiso de abordar estas preguntas de manera rigurosa mediante el mantenimiento de una amplia red de ensayos clínicos con pacientes hospitalizados mejorará la atención que podemos brindar a todos los pacientes, en la era de la COVID-19 y más allá.²

 

1. Datos al 10 de julio de 2020, según la Organización Mundial de la Salud.
2. Puede consultar el artículo completo, en inglés, haciendo clic aquí. 

 

Fuente: REC

Foto: freestocks on Unsplash